迷信家提出极性转换策略，为探究亲核性共价药物开拓新机缘

源头：DeepTech深科技

想必大少数人都熟知，迷信也曾经服用过阿司匹林这种用于解热、家提价药机缘镇痛以及抗炎的出极药物 。其是性转性共天下三大典型药物之一，由德国拜耳公司研制，换策于 1899 年上市销售 ，探究拓新很快就在全天下规模内取患上普遍运用 。亲核作为共价药物的物开典型代表，阿司匹林主要经由共价键的迷信散漫来发挥药效熏染。

事实上
，家提价药机缘与非共价药物比照，出极共价药物有着更多优势
，性转性共好比  ，换策药物剂量低 、探究拓新疗效好 、亲核熏染光阴长等 ，实际上可能实现对于其靶卵白的 100% 抑制。

相关数据展现，在以前的 50 年中，共价药物的开拓已经泛起清晰的削减态势 。良多候选药物在临床试验中取患上妨碍，或者即将取患上美国食物药品把守规画局（Food and Drug Administration ，FDA ）的称许 。如今，至少有 50 种 FDA 称许的药物可充任共价抑制剂[1]。

不外，这些共价药物根基上都是经由其亲电性的官能团 ，与半胱氨酸残基的复原型巯基爆发迈克尔加成反映
，组成共价化合物来抵达发挥药效的目的。

对于半胱氨酸来说，其会经由外源或者内源性的活性氧以及其余生物氧化剂爆发反映
，并在细胞中爆发多种氧化复原化学反映。经由持久的睁开，卵白质中会积攒半胱氨酸爆发氧化后的方式，而这会影响以复原方式为靶标的共价药物的药效。换句话说，氧化后的半胱氨酸残基不易与亲电性的官能勾通合，其会导致耐药性的发生 。

因此，一个摆在该规模钻研职员眼前的直不雅下场即是
，若何克制亲电性药物的氧化依赖型耐药 。

“咱们以前做了良多对于氧化型半胱氨酸残基的探针钻研
，因此咱们就想试验一下
，基于组成这些探针的官能团 ，来增长共价药物的开拓 。”国家卵白质迷信中间（北京）杨靖钻研员展现 。

为了拓展谋求共价配体的化学措施 ，近期 ，来自国家卵白质迷信中间（北京）以及美国斯克里普斯钻研所的钻研团队 ，提出了一种极性转换策略，该策略运用半胱氨酸被氧化为次磺酸时爆发的“极性反转”，与 C-亲核试剂的抉择性生物偶联 
。

“以前都是针对于亲核性的半胱氨酸残基，来妄想亲电性的共价‘弹头’ ，但如今咱们反以前针对于弱亲电性氧化型的半胱氨酸残基，来妄想亲核性的‘弹头’。以是说，这着实是一个极性转换的下场。”杨靖批注道。

图丨支架相同的亲核以及亲电子片断具备差距的靶标特色（源头
：Nature Chemical Biology）

该团队运用化学卵白质组学平台，对于次磺酸的反映性妨碍了量化，并筛选了针对于人类癌细胞卵白质组中次磺酸的亲核小份子库。他们在妄想以及功能差距的卵白质上
，判断出了 500 多种配体次磺酸
。这一钻研服从剖析，在人类的卵白质组中 ，不光复原型半胱氨酸以及其余亲核侧链具备配体能耐 ，还存在着大批可配体的次磺酸。

将化学卵白质组学平台以及亲核片断库散漫运用，可能在人类卵白质组中判断出比以往更多的次磺酸位点
，其中有逾越 80% 的配体位点是配合的 ，无奈被骨架妄想相同的亲电性份子片断所散漫，而且在 DrugBank 数据库中收录的“可药靶”仅占 29.3%（注：DrugBank 数据库是加拿大阿尔伯塔大学提供的对于生物信息学以及化学信息学方面的数据库） 。

该亲核性片断库的成员被证实可能经由散漫氧化型半胱氨酸影响酶活性，并调控卵白互作及 DNA 伤害修复等生物学历程 。总的来说 ，该钻研为基于亲核试剂的共价配体发现提供了一种配合而又填补的措施 。

图丨亲核片断配体性的氧化复原依赖性变更（源头：Nature Chemical Biology）图丨专题品评（源头：Nature Chemical Biology）

国家卵白质迷信中间（北京）付玲博士以及斯克里普斯钻研所博士郑英恩（Youngeun Jung）为该论文的配合第一作者，杨靖钻研员以及斯克利普斯钻研所凯特·S·卡罗尔（Kate S. Carroll）教授负责论文的配合通讯作者。

“我感应咱们这项钻研，不光拓展了氧化型卵白质的钻研空间，对于此外的靶向翻译后修饰的药物开拓也具备很强的树模性熏染。”杨靖展现。

由于当初该团队仅筛选出了一些配体 ，因此接下来他们妄想基于氧化型卵白质的熏染位点 ，睁开新的妄想，愿望能从中取患上一些先导化合物，以进一步探究以亲核为导向的探针以及药物开拓 。

参考质料：

1. Sutanto ，F., Konstantinidou, M. et al. Covalent inhibitors: a rational approach to drug discovery. Rsc Medicinal Chemistry 11, 876-884 (2020). https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/MD/D0MD00154F

2. Fu, L., Jung, Y., Tian, C. et al. Nucleophilic covalent ligand discovery for the cysteine redoxome. Nature Chemical Biology (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01330-52

3. Bak, D.W. Flipping the polarity switch. Nature Chemical Biology (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01347-w

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